Shank1、Shank2和Shank3是位于興奮性突觸的突觸后密度（PSD）處的支架蛋白，它們直接或間接地與支架蛋白和信號蛋白相互作用，以調節突觸的發育、結構和功能。與SHANK1相比，當SHANK3和SHANK2基因存在突變時，觀察到更高頻率的認知障礙。盡管目前在確定導致ASD樣行為改變的大腦區域方面取得了重大進展，但引起ASD特定表型的解剖學機制仍不清楚。

2022年9月13日，德國烏爾姆大學解剖學和細胞生物學研究所Tobias M. Boeckers課題組在Molecular Psychiatry發表了題為Shank2/3 double knockout-based screening of cortical subregions links the retrosplenial area to the loss of social memory in autism spectrum disorders的研究論文，揭示了壓后皮質在ASD患者社會記憶喪失中的重要作用。

首先，課題組將Shank2Δ7?/?與Shank3Δ11?/?單KO模型小鼠雜交，建立了Shank2-Shank3雙敲除小鼠系（dKO）。三箱社交結果顯示：在社交**階段，dKO小鼠在陌生鼠和空籠附近的探索時間沒有差異，在社交**階段，其在陌生鼠和熟悉鼠附近的探索時間也沒也有差異，即表現出社交障礙和社交新穎性缺陷；超聲發聲測試（Ultrasonic vocalizations -USVs）結果顯示：dKO小鼠發聲次數顯著減少，即表現出交流障礙；此外，dKO小鼠大理石掩埋個數增加；筑巢能力下降；其自我修飾及活動過程中的站立和跳躍時間顯著增加，即表現出焦慮樣表型。

為了確定特定腦區對ASD樣行為的影響，課題組培育了條件性Shank2-Shank3雙敲除小鼠系（dKOfx/fx）。首先，課題組選取與自閉癥小鼠?？贪逍袨楹?/span>社交缺陷相關的伏隔核（ACB）作為目標腦區，并通過**染色驗證了Shank2-Shank3的敲除效果。行為學測試結果顯示：ACB-dKO小鼠的自我修飾的時間增加，即伏隔核中Shank2/3蛋白的缺失會導致重復樣板行為。

*后，課題組以ACB為參考，研究了其他特定腦區在Shank2-Shank3雙敲除后對小鼠行為學的影響。結果顯示：壓后皮層（RSP）中Shank2/3的缺失導致小鼠社交新穎性降低。**染色結果顯示：RSP- dKO小鼠興奮性突觸的急劇減少，且注射GFP的小鼠c-Fos陽性神經元的數量明顯高于cre小鼠，即神經元的補充發生了改變。而化學遺傳激活shank2/3缺陷小鼠RSP中的神經元則可以有效緩解上述行為學缺陷并增加了c-Fos陽性神經元的數量。這些結果表明：上調RSP神經元的活動可挽救Shank2和Shank3的缺失導致的突觸損傷和社會行為的改變。

總的來說，本文主要通過**染色和化學遺傳等方法結合行為學測試，揭示了Shank2-Shank3雙敲除小鼠所表現出的社交和焦慮障礙、焦慮樣表型等ASD樣行為，并通過對多個腦區進行Shank2-Shank3雙敲除發現特異性上調RSP神經元的活動可挽救Shank2/3的缺失導致的社交新穎性障礙和突觸損傷。該研究證明了RSP腦區在調控ASD樣社交記憶障礙中的重要作用，為臨床ASD患者的社會行為缺陷提供了**靶點。

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